Las dispersiones sólidas son una mezcla de dispersión de uno o más ingredientes activos en un portador inerte en el estado sólido preparado por fusión, solvente, fusión de solventes u otros métodos. Los enfoques utilizados para preparar SDS se denominan técnicas de dispersión sólida. Según la ecuación de Noyes -Whitney, la velocidad de disolución de un fármaco en un medio dado depende de la diferencia de concentración entre la interfaz de disolución y la solución a granel. Para los fármacos mal solubles en agua, la velocidad de disolución en la interfaz se asocia positivamente con el tamaño de partícula del fármaco, especialmente por encima de 100 nm [27]. SDS puede maximizar la reducción del tamaño de un medicamento dispersándolo en una gran cantidad de excipiente portador, aumentando así el área de absorción, de ahí la biodisponibilidad. En SDS, el fármaco puede estar en presencia como estado molecular, amorfo, microcristal o coloidal (Figura 2), que depende de la formulación y el proceso preparativo del mismo. El estado de droga de alta energía o metaestable en SDS hace que sea disuelto en un medio, en oposición al fármaco a granel. Además de la solubilización de fármacos, las SDS también pueden mejorar la absorción gastrointestinal de fármacos mal solubles al afectar el epitelio absorbente, en particular los SDS basados en tensioactivos y que contienen potenciadores de absorción. Actualmente, la fabricación de escala de SDS ya no ha sido un factor de limitación que dificulta su éxito a la aplicación clínica. SDS puede servir como un intermedio farmacéutico utilizado para la preparación de varias formas de dosificación, como tabletas, cápsulas y gránulos, o como un producto farmacéutico final, por ejemplo, gránulos producidos por granulación en un solo paso en el lecho fluidizado. Durante las últimas décadas, se han comercializado más de diez productos comerciales basados en SDS [10]. Las SDS presentan una visión inspiradora para resolver los problemas de disolución y biodisponibilidad de drogas mal solubles. La técnica de dispersión sólida es más adecuada para aquellos fármacos con baja viscosidad, menos higroscopicidad y alta temperatura de transición de vidrio.
Los excipientes portadores juegan un papel esencial en la formación de SDS, disolución y absorción de fármacos, y estabilidad de SDS. Los excipientes farmacéuticos que se han utilizado para la producción de SD se recolectan exhaustivamente en la Tabla 1. Los excipientes portadores de SDS generalmente se clasifican en portadores de bajo peso molecular, portadores poliméricos y portadores de tensioactivos [28]. Son de naturaleza altamente soluble en agua o hidrofílica en el caso de fármacos mal solubles en agua. En la propiedad física, los portadores de bajo peso molecular son generalmente cristalinos (por ejemplo, sacáridos), los portadores de copolímeros anfifílicos son semicristalinos (por ejemplo, poloxamer) y portadores de homopolímeros son amorfos, como el polietileno glicol (PEG) y la poligidona (PVP) . En el desarrollo temprano de SDS, los portadores de bajo peso molecular se usaron tentativamente, como urea, sacáridos y ácidos orgánicos. Estos excipientes portadores tienen altos requisitos para el medicamento y el solvente utilizados. Además, los SD resultantes tienden a ser envejecidos e inestables. En algunos casos, los compuestos de bajo peso molecular, como la glucosa y la lactosa, afectan negativamente la absorción gastrointestinal de API, ya que el cuerpo absorbe preferiblemente los nutrientes en lugar de los excipientes no nutritivos. En comparación con los portadores de bajo peso molecular, los portadores poliméricos poseen un mayor peso molecular que puede proporcionar una mayor dispersión e inhibición de recristalización más fuerte para los medicamentos. Para este fin, los portadores poliméricos se utilizan actualmente ampliamente para la preparación de SDS, como PEG, PVP e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Sin embargo, la alta viscosidad, plasticidad e higroscopicidad asociadas con macromoléculas que hacen que los problemas para la producción comprometan su aplicación en SDS. Los portadores poliméricos, que no incluyen tensioactivos, tienen un efecto inadecuado que promueve la absorción para medicamentos mal permeables, que solo proporcionan la dispersión necesaria. Los portadores que poseen una propiedad tensioactiva, más allá de la dispersión en polvo, tienen la ventaja de aumentar la absorción de drogas a través de la interacción con el epitelio absorbente e inhibir los transportadores de eflujo de fármacos. Para mejorar el rendimiento de los portadores poliméricos, los copolímeros y los polímeros funcionalizados (por ejemplo, polímeros PEGilados) se desarrollan para SDS. Estos nuevos excipientes portadores están provistos de excelentes características de anfifilicidad, formabilidad, solubilización o promoción de la absorción. Los ejemplos incluyen macrogolglicéridos de ácidos grasos (por ejemplo, gelucire 44/14 y gelucire 50/13), poli (vinilpirrolidona-co-vinilo acetato) (PVP/VA) y poli (acetato de vinil-co-linil caprolactame-co-etileno glycol) (Soluplus®).
Resumen de los excipientes comúnmente utilizados para la preparación de dispersiones sólidas.
Gelucire 44/14 y Gelucire 50/13 son tensioactivos dispersables de agua no iónico compuestos de Pegesters bien caracterizados, una pequeña fracción de glicérido y PEG libre, que pueden autoemulsificar al contacto con medios acuosos, formando una dispersión fina [64]. La actividad superficial de tales portadores PEGilados puede mejorar la solubilidad y la humectabilidad de API in vitro e in vivo. Se informó que la biodisponibilidad mejorada estaba relacionada con una fuerte inhibición del flujo de glicoproteína P y la enzima metabolizante CYP3A4 [65]. Además, este tipo de portadores tiene una buena termoplasticidad adecuada para su uso en el proceso de fusión. Los copolímeros PVP/VA poseen una flexibilidad adecuada, bioadhesión, remoistenabilidad y dureza de agua, y han encontrado el uso en SDS como excipiente portador [60]. En comparación con PVP, PvP/VA tiene una higroscópica más baja pero una bioadhesión más alta, lo que le confiere un fácil procesamiento y una buena capacidad de promoción de la absorción. Estas ventajas lo hacen más adecuado para la preparación de SDS para la administración de medicamentos orales. Soluplus®, un copolímero de injerto a base de polietilenglicol, acetato de polivinilo y polinilcaprolactama a base de injerto, se ha investigado ampliamente para la preparación de SDS [62,63]. Soluplus® es un excipiente sólido transparente y puede formar soluciones sólidas con muchos medicamentos [66]. Soluplus® es un excipiente innovador que permite nuevos niveles de solubilidad y biodisponibilidad para API mal solubles. SOLUPLUS® muestra un rendimiento superior en la formación de soluciones sólidas en el proceso de extrusión de fusión en caliente gracias a su alta capacidad de flujo y excelente extruido. La solución sólida resultante hace que la API esté disponible en un estado disuelto, lo que resulta en una biodisponibilidad significativamente mejorada in vivo. Los productos mencionados anteriormente representan el último desarrollo en excipientes portadores de SDS, que se convertirán en los excipientes dominantes para la producción de SDS en el futuro [67].
Hay muchos tipos de técnicas disponibles para la producción de SDS (Figura 3) [67], que incluyen fusión, evaporación de solventes, fusión de solventes, fresado, secado por pulverización, extrusión por fundición en caliente, procesamiento de fluidos supercríticos, cinetisol®, etc. Entre estos, algunos son aplicables a la producción de SDS de ampliación, mientras que otros pueden implementarse en el laboratorio. En la siguiente sección, damos una breve discusión sobre una variedad de procesos preparativos involucrados en SDS.
El método de fusión es la técnica más temprana utilizada para la preparación de SDS propuesta por Sekiguchi y OBI en 1961. Prepararon SDS sulfathiazol al derretir el medicamento con urea e investigar la absorción del fármaco en forma de mezcla eutéctica [68]. En este proceso, el fármaco y el portador se mezclan de manera uniforme y luego se calientan para hacer que todos los componentes sean fundidos. Posteriormente, los materiales fundidos se someten a enfriamiento contra una placa fría para obtener la masa congelada. El método de fusión es un proceso sencillo y sin solventes que es adecuado para drogas estables al calor. Pero, esta técnica posee algunas deficiencias, como la operación de alta temperatura y la dificultad en el procesamiento posterior (por ejemplo, la recolección de productos y la pulverización) que limita su éxito en la producción industrial. Sin embargo, el método de fusión aún puede considerarse como un proceso preparativo conveniente para una encuesta preliminar sobre la idoneidad de la dispersión sólida si el candidato es termostable. Por ejemplo, Alhayali et al. Ezetimibe/Pvp/Poloxamer preparado por método de cría de fusión [69]. Los SD resultantes fueron más solubles que los producidos por secado por spray.
¿Cómo explicar un diagrama de dispersión?
Una tabla de dispersión muestra la relación entre dos variables continuas.
Los gráficos de dispersión se utilizan para mostrar relaciones entre datos. Para la correlación, contribuyen a mostrar la fuerza de la relación lineal entre dos variables, mientras que para la regresión a menudo agregan una línea estimada. En los controles de calidad, a menudo sucede que estos gráficos presentan límites de especificación o líneas de referencia.
Los gráficos de dispersión muestran la relación entre dos variables continuas, que representan una variable en el eje x y la otra en el eje Y.
En los gráficos de dispersión para la regresión, la variable de respuesta se representa en el eje Y y la variable de entrada en el eje x.
La tabla de dispersión en la Figura 1 muestra una relación creciente. El número de empleados de una empresa está representado en el eje X, mientras que las ganancias de la compañía aparecen en el eje Y. La tabla de dispersión le permite ver que cuanto mayor sea el número de empleados, mayores serán las ganancias. Las empresas con menos empleados (en el lado izquierdo del gráfico) tienen ganancias menores, mientras que las empresas con la mayoría de los empleados tienen mayores ganancias. Es un ejemplo muy simple, ya que hay muchas variables que pueden afectar las ganancias de una empresa.
El gráfico de dispersión en la Figura 2 muestra una relación decreciente. El eje X informa los gramos de sodio para un tipo de carne trabajada, mientras que en el eje Y existe el costo por kilo de proteína. El gráfico revela que, a medida que aumenta el sodio, el costo de la proteína disminuye. Las carnes con niveles más pequeños de sodio (a la izquierda del gráfico) tienen un costo por proteína más alta, mientras que aquellas con niveles de sodio más altos tienen un costo por proteína más baja. El resultado tiene un sentido perfecto, si cree que la calidad general (y, por lo tanto, menos costosa), generalmente se trata con sal para mejorar su sabor, aumentando el contenido de sodio.
¿Cómo analizar dispersión de datos?
En estadísticas, la medida de la tendencia central da un valor único que representa el valor completo; Sin embargo, la tendencia central no puede describir la observación completamente. La medida de dispersión nos ayuda a estudiar la variabilidad de los ítems. En un sentido estadístico, la dispersión tiene dos significados: primero mide la variación de los ítems entre ellos, y segundo, mide la variación alrededor del promedio. Si la diferencia entre el valor y el promedio es alta, la dispersión será alta. De lo contrario, será bajo. Según el Dr. Bowley, «la dispersión es la medida de la variación entre los ítems». Los investigadores usan esta técnica porque determina la confiabilidad del promedio. La dispersión también ayuda a un investigador a comparar dos o más series. También es la técnica facilitadora para muchas otras técnicas estadísticas como la correlación, la regresión, el modelado de ecuaciones estructurales, etc. En las estadísticas, la dispersión tiene dos tipos de medidas. La primera es la medida absoluta, que mide la dispersión en la misma unidad estadística. El segundo tipo es la medida relativa de dispersión, que mide la unidad de relación. En las estadísticas, hay muchas técnicas que se aplican para medir la dispersión. Range: El rango es la simple medida de dispersión, que se define como la diferencia entre el valor más grande y el valor más pequeño. Matemáticamente, la medida absoluta y relativa del rango se puede escribir como la siguiente:
Desviación del cuartil: esta es una medida de dispersión. En este método, se toma la diferencia entre el cuartil superior y el cuartil inferior y se llama rango intercuartil. Simbólicamente es el siguiente:
Desviación media: la desviación media es una medida de dispersión, que se conoce como la desviación promedio. La desviación media se puede calcular a partir de la media o mediana. La desviación media es la desviación aritmética de diferentes ítems de tendencia central. Puede ser la media o la mediana. Simbólicamente, la desviación media se define como la siguiente:
= Desviación media estándar: en la medida de dispersión, el método de desviación estándar es el método más utilizado. En 1983, fue utilizado por primera vez por Karl Pearson. La desviación estándar también se conoce como desviación cuadrada media de raíz. Simbólicamente es el siguiente:
= Desviación estándar n = número total de observaciones. Varianza: la varianza es otra medida de dispersión. El término varianza fue utilizada por primera vez en 1918, por R.A Fisher. La varianza se conoce como el cuadrado de la desviación estándar. Simbólicamente, la varianza se puede escribir como la siguiente:
2. La suma de la desviación cuadrada tomada por la media aritmética es mínima. En la distribución asimétrica, la desviación estándar tiene la siguiente relación con la media
¿Qué es un diagrama de dispersión y un ejemplo?
Esta página de propiedad se utiliza colectivamente para tipos de gráficos de dispersión y a la parrilla, con algunas opciones disponibles solo para uno de los tipos de gráficos. Cuando un gráfico de dispersión tiene dos tamaño de campo en lugar del definido en la página de tamaño, cada valor en el primer tamaño devolverá un punto de datos de dispersión para cada valor asociado con el segundo tamaño. Por lo tanto, estos puntos pueden estar conectados por líneas. Las siguientes opciones están disponibles en el grupo de representación:
Le permite seleccionar si debe aplicar la escalera a las burbujas en un gráfico de parrilla basado en uno de los siguientes elementos:
- Ray La escala se aplica a las burbujas en función del radio.
- El área de Scala se aplica a las burbujas en función del área. Esta es la opción predeterminada para un nuevo gráfico a la parrilla. En la mayoría de los casos, esta opción proporciona la mejor representación visual de los datos.
En el grupo de grupo en el gráfico, es posible establecer las opciones de vista de las etiquetas en las bases de datos. Estas etiquetas son las mismas que se muestran en la leyenda.
En el grupo Legenda es posible verificar la visualización del tamaño de los datos de tamaño en el gráfico. Seleccione la casilla de verificación para ver las etiquetas de datos. Las etiquetas de datos se mostrarán solo para el nivel superior actual del gráfico.
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